科研成果

2013年省部级获奖情况

高等学校科学技术进步一奖
    异基因造血干细胞移植重要并发症的预警与诊治新技术
    器官移植中靶器官功能损伤及其保护的研究

浙江省科学技术重大贡献奖
    医学部,附属邵逸夫医院: 蔡秀军

浙江省科学技术一等奖
    多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究
    缺血性心脏病发病机制的基础和临床研究
    30 种新生儿遗传代谢病早期筛查与干预技术的创建与应用
    肝移植后原病复发的预警评估体系研究
   
浙江省科学技术二等奖
    细胞-遗传毒性试验在环境医学中的应用研究
    不同融合材料行经椎间孔腰椎体间融合术的稳定性及疗效
    中国人群生命质量评价技术研究
    受体型酪氨酸激酶RON在肿瘤侵袭性生长中的机理及其药靶效应
  
浙江省科学技术三等奖
    注射式人工髓核的开发与研制
    表面修饰有功能基团的促骨生成材料的研究与开发
    食管动力功能检查在儿科的临床应用研究
    晚期非小细胞肺癌化疗方案的优化及其临床应用评价

多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究
蔡真 何静松 韩晓雁 易庆 施继敏 郑高锋 叶琇锦 谢万灼 林茂芳 黄河 罗依 孟筱坚 郑伟燕

    多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤，主要引起骨病或病理性骨折、肾功能衰竭、贫血等临床症状和器官功能障碍，其发病率已居血液系统肿瘤第二位。随着我国人口老龄化及检测技术水平不断提高，MM 在我国的发病率呈逐年增高趋势，严重威胁我国人民的健康和生活。MM 恶性程度高，是一种易误诊和 不可治愈的疾病。以往常规化疗，病人的完全缓解率仅5～7％，中位生存期约3 年。新 药应用明显改善了疗效，但目前缺乏有效的危险分层体系，难以实现规范的个体化治疗，以致高危患者得不到有效积极治疗，而低危患者存在过度治疗，加重经济负担，浪费医疗 资源。本项目充分利用当前最新MM相关检测技术，应用最新分子靶向新药，立足于本单位长期工作经验及造血干细胞移植的坚实基础，寻求对患者自然病程产生明显干预作用，减少毒副反应，又最大程度节省医疗资源，避免过度干预的危险度分层治疗策略。项目创新点：1、建立了基于国人疾病特点的MM 诊断及预后评估体系，利用先进的荧光原位杂交（FISH）技术检测MM 细胞遗传学异常和免疫比浊法检测血清游离轻链（sFLC），强调其对MM 诊断及预后评估价值；2、制订和规范了MM 危险度分层的治疗策略，包括应用新药联合作为MM诱导治疗及挽救治疗方案，治疗总有效率达80-90%，较前提高20% 以上；改良自体造血干细移植预 处理方案，保证疗效基础上，减少化疗剂量30%，从而减少毒副反应；根据危险度分层对患者实施合理巩固及维持治疗。3、重视MM并发症的预防和治疗，在国内外率先应用阿米福汀、针灸预防和治疗药物相关性周围神经病变；4、深化转化医学的概念，开展MM 发病及细胞耐药机制研究，首次报道并阐明了骨髓巨噬细胞对MM 耐药的作用及机制，揭示了炎症相关因子TLR4 及其下游MyD88 和MAPK 信号通路干预在MM 细胞发生机制的作用，为MM 新的靶向治疗提供依据。研究成果已在多家医院推广应用，对MM诊疗技术的进步和策略优化升级具指导意义。提高了患者的疗效和生存期，使患者直接受益，实用性强,成果转化程度高,具有极好的临床推广价值。深入MM发生及细胞耐药机理研究，为进一步设计靶向治疗提供实验 依据，具深远的应用前景。经同行专家鉴定，认为该研究深入系统，对改善MM 患者预后有实际指导意义，总体研究水平达国内领先，部分成果达国际先进水平。具有重要的临 床应用价值及良好的推广前景。可以为提高中国整体骨髓瘤诊治水平做出一定贡献。

缺血性心脏病发病机制的基础和临床研究
王建安 项美香 马宏 应淑琴 林艳 金春娜 沈丽 杨丹 

    （一）立项背景 心血管疾病是首位死亡原因，2009年我国城市居民主要疾病死因调查发现心血管疾病死亡占41.1%，预计未来10 年我国心血管疾病发病率将以超过50%的速度增长。我国每10秒钟就有1 人死于心血管疾病，估计每年其造成的经济损失超过100 亿元，缺血性心脏病 （即冠心病）是心血管疾病防治的重点。缺血性心脏病病理基础是冠状动脉粥样硬化和心室重塑。因此，对动脉粥样硬化和心室重塑的研究有利于进一步阐明机制和为临床寻找新的作用靶点提供依据。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用，但机制尚未阐明。肥大细胞是重要的炎症细胞，IgE 是肥大细胞激活的重要配体，但其与动脉粥样硬化的关系尚不清楚。因此，本项目探讨了IgE 及肥大细胞相关因子在动脉粥样硬化和冠心病患者中的作用及机制，并探讨了心脏内源性保护因子热 休克因子1、损伤因子P 选择素和干细胞干预在心室重塑中的作用。（二）创新点 1）IgE 在动脉粥样硬化中的作用及机制研究发现冠心病患者血清IgE 水平显著高于非冠心病组，且提示IgE 血清水平与斑块的不稳定性相关。同时，发现IgE及其受体FcεR1α在人体和小鼠动脉粥样硬化处表达显著 增高。进一步应用FcεR1α基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型发现IgE 经受体FcεR1α激活NHE1/MAPK/IL-6/Cathepsin 信号通路，促进斑块形成和进展。2）肥大细胞特异性蛋白酶与缺血性心脏病的关系研究发现冠心病患者肥大细胞特异性类胰蛋白酶血清水平显著高于对照组，并在冠心病不同亚组中有显著差别；肥大细胞特异性糜蛋白酶CMA1 基因多态性与血清IgE 水平相关，其中GG 型人群罹患缺血性心脏病的风险显著增加，提示其在缺血性心脏病风险评估中具 有潜在价值。3）心脏内源性因子、干细胞干预与心室重塑应用心脏缺血再灌注动物模型发现心脏内源性保护因子HSF1 通过STAT3 信号参与心肌 保护，而心脏内源性损伤因子P 选择素与心肌损伤相关，硫酸镁抑制P 选择素从而保护心脏，干细胞通过旁分泌机制改善心肌损伤，为临床治疗提供新的靶点。（三）研究意义及推广本研究首次提供了IgE 在动脉粥样硬化中的直接证据，及肥大细胞相关因子和心脏内源性 因子在缺血心脏病中的作用，研究结果发表在Journal of Clinical Investigation，J Mol CellCardiol，J Gerontol A Biol Sci Med Sci，Atherosclerosis 等国际知名学术期刊。研究成果已在本省9 个地区，20家医疗机构，3920名患者中应用，用于缺血性心脏病患者风险评估，指导临床治疗策略的选择，取得了良好的社会效益。

30 种新生儿遗传代谢病早期筛查与干预技术的创建与应用
赵正言 顾学范 黄新文 叶军 杨茹莱 韩连书 舒强 邱文娟 尚世强 童凡 毛华庆 杨建滨 陈肖肖

    我国是遗传代谢病高发国家，严重影响我国出生人口素质的提高，威胁儿童生命和生存质量。目前，很多遗传代谢病在产前无法做出诊断，唯有新生儿疾病早期筛查及诊治，才能避免其严重智障和体格发育障碍甚至死亡发生。为此，本项目开展了下列创新性研究与推广应用。 1. 创建了由浙江、上海等724 家接产单位组成的国际上规模最大，成本效益最优新生儿遗传代谢病筛查网络体系与综合服务体系，及国际上首个集血样本采集、递送、检测、诊断、治疗、随访评估及综合管理为一体的最佳新生儿遗传代谢病筛查模式。本中心年筛查量达60 万，已成为国际上最大的新生儿遗传代谢病筛查中心，被卫生部、浙江省、上海 市等全国30个省市新筛中心应用，起到示范与样板作用。2.率先在国内创建了串联质谱新生儿遗传代谢病筛查技术及一滴血一次测试筛查30 种遗传代谢病筛查及诊断平台。扩大了中国筛查新生儿遗传代谢病从2 种增加到30种，并自主开发了非衍生化试剂盒，在国内首次建立了大规模筛查人群的截断值参考指标。此技术已在全国20 多个省市的新生儿遗传代谢病筛查中心应用，并为全国28 个省市100 多家医院提供检测服务36408 例（包括香港、澳门），为全国3500 例高苯丙氨酸血症进行了鉴别诊断，成为全国PKU 鉴别诊断中心，推动全国新生儿遗传代谢病筛查的发展和临床诊治水平的提高。3.率先在国内创建新生儿遗传代谢病全程健康干预体系，成功筛查437万例新生儿，筛查率达98.36%，居世界前列。首次获得了中国常见新生儿遗传代谢病的疾病谱、发病率和发病规律。抢救性治疗各型遗传代谢病2399 例，免除了她们严重智障的发生，新生儿遗传代谢病病因研究共发现基因突变214 个，其中国际上首次发现新突变81 个，丰富国际基因数据库，为产前诊断提供了丰富的科学依据。同时为500 多例孕妇做了产前诊断，包括PKU 等20 余种遗传代谢病，指导高危家庭再生育，提升我国遗传代谢病防控水平。研究成果在国内94 家新生儿遗传代谢病筛查中心推广应用，指导河南、广西等20 个省市组建和完善筛查体系。主持和参与制定国家新生儿疾病筛查相关技术规范3项，获得国家发明专利2 项与实用新型专利1 项，计算机软件著作权3 项，发表论文89 篇，其中SCI 收录25 篇，被他引104 次，其中被SCI 期刊他人引用89 次。主编培训教材1 本。主办3 次全国新生儿疾病筛查学术研讨会，15 次国家级与省级继续教育学习班，赴中西部讲课 36 人次，接受专业技术进修75 人次，参观学习400 人次，培养硕博研究生18 名，已取得良好社会和经济效益。

肝移植后原病复发的预警评估体系研究
郑树森 周琳 徐骁 吴李鸣 谢海洋 张峰 蒋国平 张珉 吴健 冯晓文 王伟林 沈岩 成俊

    在我国因乙肝相关疾病而行肝移植治疗的病例约占到全部受者的90％左右,目前移植术后 1 年和5 年的存活率分别达到90%-95%和65%-80%。原发病复发成为影响移植物长期存 活的主要因素，最值得关注的是肝移植术后的肝炎复发和肝癌复发，但目前仍缺乏特异性预警的生物学标记。因此，实现肝移植术后乙肝复发和肝癌复发标记物的早期预测并采取相应的干预有着现实的社会需求和重要的科学意义。本项目分别从基因组、表观遗传以及蛋白水平的不同层面对肝癌/病毒复发转移相关分子进行筛选，创建移植后原病复发分子预测模型及评估体系，指导临床开展个体化免疫 抑制剂用药和抗病毒治疗，取得了一系列创新性科技成果，总结如下：1.在基因组水平，本项目首次发现MDR1 2677A 携带型是对肝移植后肝癌复发具有独立预测价值的SNP，首次发现TLR4等基因多态性是影响移植后HBV复发的独立危险因素。上述研究成果可用于评估肝移植病人术后原病复发的风险，筛选出复发高危人群，指导肝移植病人的临床个体化治疗。2.在表观遗传学水平，率先将CpG 岛甲基化表型（CIMP）这一概念应用于肝移植领域， 首次建立了基于7 个肿瘤抑制基因的CIMP 表型，发现CIMP 可有效预测肝移植后肿瘤复发。首次发现长链非编码RNA HOTAIR 是预测肝癌肝移植术后肿瘤复发的潜在生物学标志物。华盛顿大学腹部器官移植中心主任 William C. Chapman 在《Annals of Surgical Oncology》述评：运用HOTAIR 作为肝癌肝移植术前受体的选择标准，明显降低超出Milan 标准病人的肿瘤复发率，具有重要意义。3.在蛋白表达和修饰水平，应用蛋白组学等技术方法开展了系列研究，首次发现了XAF1 等一系列新的肝移植后肝癌复发转移相关蛋白，参与调控复杂的肝癌发生和发展的过程，对预测肝癌肝移植术后肿瘤复发具有临床指导价值。4.针对肝移植术后乙肝复发率高度相关的三个危险因素：术前HBV-DNA 载量、有无抗病 毒治疗以及是否合并肝癌，首次创新性地提出了基于上述三个高危因素的肝移植后乙肝复 发风险预测（MERB）模型，Liver INT 杂志同期发表评述，高度评价这项研究为肝移植围手术期乙肝复发的防治开辟了新思路。本项目重点解决肝移植治疗终末期肝病中术后原病复发这一难题，具有很好的创新性。5年内主办国际会议4 次，全国性会议16次，在国际重要会议作特邀报告18 次；发表SCI 论文21 篇；申请国家专利4 项；培养博士后1 名，博士12 名，硕士30 名，教育部新世纪人才1 名，省"151"人才2 名，具有重大社会和经济效益。

细胞-遗传毒性试验在环境医学中的应用研究
何继亮 楼建林 张美辨 王保红 郑伟 陈志健 姜薇 陈志红 陆叶珍 李晓雪 徐世杰 过伟军 黄育文 陈士杰 金力奋

    1. 主要研究技术内容。环境有害因素包括物理因素（如X 射线、紫外线、射频辐射等）、生物因素（病毒、霉菌毒素等）和化学因素（有机、无机化合物和重金属等）。这些环境暴露因素均可诱发细胞毒性和遗传毒性，而这些有害效应与癌症等疾病的发生密切相关。因此，环境有害因素诱发的细胞-遗传毒性的研究对阐明环境与健康的关系及制定疾病预防措施具有重要的科学和社会意义。目前大部分研究均单独使用某种细胞遗传学方法进行检测。但同一有害因素存在不同的致病机制，且机体往往同时暴露于多种有害因素。因此，须用不同终点的细胞遗传学试验来评价不同理化因素诱发的损伤效应。为此本项目将12种细胞-遗传毒性试验方法分别用于癌症患者（肺癌、乳房癌）外周血淋巴细胞的放射敏感性、手机射频辐射与其它理化因素联合效应、暴露人群（汞、铅和膨润土）的不良效应、生产企业产品（12 种卷烟、两种转基因食品、5 种牙科合金、2 种膨润土）安全性评价及化学物毒性的研究。主要创新点：（1）癌症患者外周血淋巴细胞的放射敏感性存在明显个体差异，放射敏感性的增高主要系DNA 修复能力下降及ATM、DNA 连接酶Ⅲ、DNA 连接酶Ⅳ和XPF四个DNA 修复蛋白表达降低所致，从而为个体化放疗方案的制定提供依据。（2）手机射频辐射本身不明显诱发DNA 损伤，但可使紫外线、丝裂霉素、4-硝基喹啉1-氧化物和阿霉素诱发DNA 损伤效应增强，并可影响阿霉素诱发DNA 损伤的修复过程，为手机辐射防护提供依据。（3）卷烟烟气的毒性大小与焦油量、烟碱含量和一氧化碳含量相关，并发现14-3-3、XPF和p57Kip2 三个蛋白有望成为卷烟烟气细胞和遗传毒性差异的生物标志物。（4）TCR 基因突变试验可成功用于化学物（长春新碱、卷烟烟气）毒性机制的研究，并可用于暴露人群生物监测。项目所建立的评价方法在 10 家企事业单位或医院得以应用，获得国家发明专利2 项，发表SCI 收录论文20 篇，总影响因子>50，他引126 次，发表中华级杂志论文4 篇，中国级杂志1 篇。2.项目所建立的评价方法在10 家企事业单位或医院得以应用。3. 获得国家发明专利2 项。4. 发表SCI 收录论文20 篇，总影响因子>50，他引126 次，发表中华级杂志论文4 篇，中国级杂志1 篇。5.项目负责人被Toxicology、Mutation Research 等杂志聘为编委。6.主要完成人3 次获国际会议奖。

不同融合材料行经椎间孔腰椎体间融合术的稳定性及疗效
李方财 陈其昕 张峰 韩斌 梁成振 李浩 陶轶卿

    本项目属于医疗卫生外科学领域。腰椎间盘退行性疾病临床上极为常见，是导致 45 岁以下人群运动功能受限的最主要原因。在美国腰椎间盘退行性疾病每年造成的经济损失约900 亿美元，2012 年中国卫生统计年鉴显示我国腰椎间盘退行性疾病患病率位于所有疾病的第六位，可见腰椎间盘退行性疾病给我国造成的社会负担同样十分巨大。目前，经椎间孔腰椎体间融合术（TLIF）是手术治疗腰椎间盘退行性疾病的主要方法。304永利集团官网入口附属第二医院于2002年在国内首次将该技术应用于临床，迄今为止已治疗2000 余例患者，10 余年系统随访显示治疗患者中长期疗效良好。但传统的TLIF需要两只融合器和取自体髂骨植骨，具有创伤大、手术时间长、治疗费用高和并发症多等缺点。因此，临床亟需一种新型TLIF 技术。本项目在浙江省卫生厅等基金支持下，对两只融合器、单只融合器和手术局部小关节突植骨行TLIF手术进行基础研究和临床应用。本项目主要创新成果包括：1.利用新鲜冷冻尸体建立不同融合材料的TLIF 模型，并采用生物力学方法比较术后腰椎运动节段稳定性，创立了一种可推广应用于各种腰椎退行性病变手术治疗的临床前试验的研究模式。2.采用计算机图像软件系统测量椎体间植骨融合面积，并计算植骨融合面积百分比，首次明确手术治疗腰椎退行性疾病需要的植骨量，提出TLIF 手术治疗腰椎退行性疾病的植骨标准。3.在上述基础上，证明了单只融合器和局部小关节突植骨可替代传统的两只融合器行TLIF手术，而且减少手术创伤、费用和时间，并避免取自体髂骨和输血，并将该手术方法推广应用于临床。4.提出了选择性TLIF用于治疗腰椎退行性侧凸的新思路。以上研究成果达到国际先进、国内领先水平。本项目研究成果已在本单位和 14 家医疗机构得到推广及临床应用，治疗病例1800余例，每例患者的治疗费用平均节约1 万元（减少约30%），总节约费用约两千万元。本项目研究成果多次在国内外会议上进行交流，并得到了国内外同行的认可：2011 年浙江省骨科年会，2012 年浙江省脊柱外科年会，第12 届国家级脊柱微创外科学习班，第19届国际高级脊柱技术年会，IMAST 2012 Annual Meeting。研究成果共发表论文54 篇（其中SCI 收录26 篇，他引70 余次），获得实用型专利2 项；培养研究生15 名，培训进修医生300 余名。本项目研究成果参与国内外多中心的交流，相关论文被国内外学者多次引用，有力地推动了我国腰椎间盘退行性疾病临床治疗工作的长足发展，并取得了巨大的社会、经济效益。

中国人群生命质量评价技术研究
李鲁 王红妹 姜敏敏 陈天辉 叶旭军 周旭东 沈毅 柯雪琴 杜亚平 顾竹影 王悦 蔡华波

    项目所属科学技术领域为社会医学、保健医学、卫生事业管理。随着疾病谱的改变，肿瘤和心脑血管疾病等慢性病成为威胁人类生存的主要疾病。这些疾病很难治愈，治疗手段对延长生命的效果并不十分肯定，而治疗本身对患者却常常存在副作用。如何评价治疗的利弊？作为临床试验中的传统终点，生理指标常常与患者的感觉联系不大。因此，如果想知道干预对于患者感兴趣的结果产生了何种影响，有必要通过主观评价和报告的方法评价患者的疾病体验。由患者主观报告的生命质量被认为是评价卫生保健效果的重要结局指标。本项目在生命质量的理论、工具和应用领域进行系列研究探索，为推动国内生命质量研究和应用做出了重要贡献。SF-36 量表和EQ-5D 量表是国际上应用最为广泛的通用型简明健康调查量表，适用于普通人群的生命质量测量、临床试验研究和卫生政策评价等。本项目研制了中文版SF-36 量表，评价了SF-36量表和EQ-5D 量表的特性，建立了区域和全国普通人群正常参考值，为国内不同人群的研究提供了参照数据；本项目运用生命质量评价技术，测量普通人群、患者人群和流动人口的健康结果；本项目在国内首次将生命质量评价技术应用于社区卫生服务，对社区就诊的常见慢性病患者的健康相关生命质量进行系统研究，并且开展生命质量领域的国际保健合作研究，对生命质量的跨文化比较进行了有价值的探索；本项目在国内首次探索了生命质量评价中的反应转移现象，即由于个人内在标准、价值观取向和对生命质量定义的改变而引起的生命质量自我评价的改变，有助于更好地理解生命质量的变化，更准确地反映疾病影响和治疗效果；本项目验证了电子化生命质量评价技术应用于基层医疗的可行性及其与纸质版的等效性，探讨患者生命质量对于卫生服务利用的独立影响；本项目运用慢性病保健模型和卫生政策制定及分析方法，修订基于生命质量研究结果的社区卫生服务常见慢性病疾病管理策略并进行初步的实证和效果评价。中文版 SF-36 量表在国内外50多家医疗和科研学术机构推广应用。本项目4 篇文献被SCI 收录，2 篇文献被SSCI 收录。3 篇被SCI 收录的文献引用138 次，其中他引135 次；1 篇被SSCI 收录的文献引用21 次，其中他引21 次；22 篇文献被国内文献数据库收录，21篇文献被国内文献引用，去重后共计被引用1000 次，其中他引983 次。

受体型酪氨酸激酶RON在肿瘤侵袭性生长中的机理及其药靶效应
姚航平 周永庆 王明海

    受体型酪氨酸激酶RON 是人类酪氨酸激酶大家族的一个特定成员，在胚胎发育和天然免疫中具有不可替代的作用。本项目始于2000 年历时12 年，以癌细胞侵袭性机理为研究重点，从分子、细胞、转基因动物模型、临床标本、体内荷瘤、单抗研发及靶向治疗等方面，系统性地研究了RON 在癌细胞恶性化发展中的作用机理及其作为药物靶点的意义。主要研究成果如下：第一，明确了RON 及致癌性变异体在多种临床肿瘤组织中的表达特征，建立了免疫组化分析法和衡量肿瘤组织中RON 表达异常的实验性标准，提出RON 作为肿瘤病理诊断及病人预后判断指标的临床价值。第二，阐明了RON 对癌细胞内多方位信息传导途径的激活机理及调节机制，发现了癌细胞在生长和存活上对RON 致癌信号的生物依赖性。第三，建立了肺组织特定的RON 转基因小鼠，证实体内RON 高表达致癌的生物学依据；同时证明了RON 在癌细胞的侵袭生长、组织转移、缺氧增殖、耐药存活等恶性表型中的病理作用，明确RON 是癌细胞恶性化发展的重要病理因子。第四，首次阐明并提出RON 作为抗癌药物靶点的科学概念，证实治疗型抗RON 单抗的抗癌效应和作用机理，以及RON 单抗作为新型抗体-药物偶联体（ADC）的靶向载体在癌症治疗中的应用前景。本项目的研究成果，对于阐明癌细胞侵袭性生长和组织转移的机理，提高临床对肿瘤转移的早期诊断和病人预后判断技术，研制新一代的生物特异性靶向抗肿瘤药物等，具有重要的理论和临床实际意义。项目组在国际著名期刊上已发表高质量原创性SCI 论文31 篇，国内一级期刊2 篇，总SCI 影响因子达129.90，共被引用621 次，其中他引451 次(见附件5)，并申请国际发明专利1 项。经国内知名肿瘤学专家鉴定，一致认为该项目的研究成果不仅在学术上具有很强的原始创新性和科学性，并且具有很好的转化医学应用前景；是RON 研究领域的领军团队，研究内容已达到国际领先水平（见附件2）。本项目利用自主研发的抗RON 单抗建立的肿瘤组织中RON 表达分析技术及过表达评价标准，已在省内多家大型医院推广应用，结果显示肿瘤组织RON 表达分析对临床肿瘤的病理诊断及病人预后判断、抗肿瘤药物选择及方案制定等，具有重要的指导意义（见附件4）。治疗型抗RON 单克隆抗体有望发展成为具有中国自主知识产权的新型抗肿瘤的生物药物。