科研成果

2012年省部级获奖情况

浙江省科学技术进步一等奖
    终末期肾病一体化治疗体系创建与推广应用
    胃癌前病变癌变准确监测和有效阻断评估体系的建立
    小儿先天性心脏病围手术期重要器官损伤的临床与基础研究

浙江省科学技术进步二等奖
    牙周炎症与系统性疾病相关性的研究
    II B期骨肉瘤系统化治疗研究
    树突状细胞在白血病治疗中的作用及其机制研究
    去骨瓣减压术在颅脑创伤救治中的应用价值和技术改进研究
    葛根素注射液不良反应的研究和应用
    重要眼表疾病发病机理与防治研究
    多发性骨髓瘤耐药逆转及新疗法的基础与临床研究
   
浙江省科学技术进步三等奖
    创伤整体评估法在急救中的应用研究
    反社会型人格障碍的脑部信息加工
    糖尿病并发症及其相关机制研究
    帕金森病及相关运动障碍疾病的发病机制和治疗的基础与临床研究
    苦参碱抗大肠肿瘤作用的机制及评价
    消化病内镜诊疗及细菌生物膜清除新技术临床应用研究
    面向癌症诊治的系统生物学信息辨析方法研究
    胃肠癌发病相关性病因-“饮不洁水和幽门螺杆菌感染”的研究
    微反应器条件下新型吡唑类广谱杀虫剂的研制
   

终末期肾病一体化治疗体系创建与推广应用
陈江华 吴建永 寿张飞 张萍 张晓辉 黄洪锋 袁静 彭文翰 王仁定 茅幼英 李一文 姜虹 蒋华

    立项背景：终末期肾病是严重威胁人类健康的重大慢性疾病，中国患病人数高达200万左右，主要依赖血透、腹透和肾移植三种肾脏替代技术生存。由于各种肾脏替代治疗均存在一定的技术局限和瓶颈，单一肾脏替代治疗患者长期生存率均不理想，要进一步提高患者的长期生存率，需要取得技术突破和创建新的治疗体系。本项目在国家和省部委等重大科技项目的支持下，历经45年的系列研究，取得了下列创新性成果：研究内容与创新点：1.肾移植关键技术创新：通过创建无创性急性排斥诊断、个体化免疫治疗、特异性感染防治、慢性移植肾肾病防治等技术体系，显著降低了肾移植急、慢性排斥发生率，实现了肾移植术后特异性感染零死亡，显著提高了患者和移植肾长期生存率。2.血透关键技术突破：通过血管通路技术、无菌无热源透析用水技术、血透相关心脑血管疾病防治技术和血透交叉感染防控技术的突破以及相关产品研发应用，显著降低了透析相关心脑血管疾病死亡率，实现了血透患者乙、丙肝炎的零交叉感染，提高了血透患者的长期生存率。3.腹透关键技术创新：个体化腹膜透析技术和腹透分级网络管理体系的创建，显著降低了透析治疗费用和腹膜炎发生率，提高了腹透患者长期生存率。4.创建了终末期肾病一体化治疗体系：创建了以肾移植为主的终末期肾病一体化治疗体系，实现了终末期肾病肾脏替代的个体化治疗，进一步提高了患者肾脏替代的长期生存率。项目组45年来累计治疗终末期肾病患者7550例，一体化治疗患者10年生存率达82.2%，显著提高了终末期肾病患者的预期寿命，其长期生存率指标达到了国际领先水平。专利和论文：共获国家专利5项；发表学术论文148篇，其中SCI论文58篇（总影响因子204.7），论文他引510次；受邀在国际会议作专题报告9次，国内专题报告157次。  推广应用及社会效益：在成果推广阶段，制定1个国家标准，参与制定4个卫生部技术规范/指南，2个行业标准操作规程（SOP）。项目整体技术在全国28个省市自治区的245家医院（浙江省95%以上透析单位）推广应用，使162032例患者获益，效果良好；举办国家级继教培训班21次，共培训3920人次；主办国际及全国会议4次；接受进修829人。该项研究成果得到国际同行专家的认可，主要完成人陈江华教授被美国肾脏基金会（NKF）授予2012年度国际杰出成就奖，有力推动了肾脏病事业的发展，社会效益显著。

胃癌前病变癌变准确监测和有效阻断评估体系的建立
姒健敏 王良静 周天华 陈淑洁 孙蕾民 方燕飞 吴加国 赵岚 赵渊 杜颖 王建国 戴宁

    研究背景：胃癌发病率和死亡率均居我国常见恶性肿瘤的第二位，胃癌前病变癌变率国外报道为8.6～13.8%, 我国为1.2～7.1%。对胃癌前病变的准确监测和有效干预阻断，将使胃癌的发病率及病死率降低50%以上。然而，如何准确监测病灶和有效干预阻断胃癌前病变癌变仍是国际难题。 主要研究内容及结果：1.国际上首创胃粘膜定标活检（MTB）技术体系，根本性解决准确监测病灶和可靠判断癌变等技术难题。MTB技术充分满足内镜随访监测的要求，具有操作简便、长效识别和安全可靠等特点。开创了计算机模拟定标技术，实现癌前病灶的无创定标和自动识别导航。2.建立胃癌前病变癌变预测生物学公式，率先创建了全国胃癌前病变监测平台，目前已对高危人群进行癌变监测和预警，数据已被近10万人次医生利用；鉴定了多个胃癌相关miRNA（如miR-141，-375）和抑癌基因（ZIC1，HOXD10）的新功能与新机制。3.首次制定规范的基于MTB技术的疗效评估体系，实现胃癌前病变的有效治疗和癌变阻断。采用MTB技术客观评价疗效，筛选出替普瑞酮联合叶酸逆转胃癌前病变病理的新疗法并推广。研发出国家专利新药-腾诺尔散剂和凝胶剂（主含云母），正进行癌前病变治疗的Ⅱ期临床试验。4.提出胃癌发病机制新假说，创建胃癌前病变规范化诊治策略和癌变阻断临床路径，科学指导胃癌的防治。新假说从胃粘膜损伤，骨髓干细胞定植，炎症微环境促癌变等方面揭示胃癌的发生机理。对癌前病灶实施MTB动态监测，癌变预警，干预阻断治疗和标定切除的规范诊治路径。5.获3项国家发明专利（2项成功转化），1项国家医疗器械注册证，2项新药临床试验批件。近5年发表核心期刊35篇，SCI论著17篇，10篇被高影响SCI论文他引58次。应用推广及经济社会效益：1.MTB技术在全国6省16市多家大医院推广应用，并作为国家973和十一五科技支撑项目指定的关键技术，并被认定为能对胃癌前病变进行精准而独到的动态监测。2.创建胃癌前病变规范化诊治策略和临床路径，建立了全国首个胃癌前疾病远程防治平台，已造福数万患者，对3000例以上患者进行在线监测。主办多期“消化病新理论，新技术，新疗法”学习班，培训医生>5000人次。3.两项专利技术成功转化为临床新诊治产品。三家企业进行新产品开发和技术升级，生产销售粘膜定标活检仪的南京微创公司获得了上千万的经济效益；另二家医药公司采用MTB技术重新评价已上市药品的疗效，经济效益明显上升。同时，还有二家企业正联合开发新药。

小儿先天性心脏病围手术期重要器官损伤的临床与基础研究
舒强 谈林华 林茹 施珊珊 俞建根 石卓 张泽伟 杜立中 诸纪华 朱雄凯 李建华 尚世强 吴亦栋

    先天性心脏病是人类发生率最高的一组严重危害围产儿生存并增加婴儿死亡率的出生缺陷，也是0~5岁儿童的首位死亡原因。我国每年有10到15万先心病，治疗费高达150亿元，针对我国新生儿及复杂先心病的手术死亡率超过10 ％以上的现状，项目组实施了小儿先天性心脏病围手术期重要器官损伤的临床与基础研究。1）率先在国内开展了心肺转流中对未成熟脏器保护新技术应用及其机制研究，在国际上首次报道匹那地尔通过调节肌浆网内钙瞬态变化对未成熟心肌保护的作用机制，在国内首创联合应用改良超滤-自体血回输技术，为新生儿、婴儿先心病手术心肌、肾脏等保护提供新方法，术后心脏自动复跳率99%以上，术后严重低心排发生率从28.4%降至10.4% ，术后肾功能损伤发生率从8.7%降至2.3%。2）开展了婴幼儿体外循环心脏手术诱发急性肺损伤发生发展的相关机制及防治研究，在国际上首次报道在体内表达的重组 -防御素2可明显改善炎症所致急性肺损伤的肺部病变及其预后；证实婴幼儿体外循环诱发的异常炎症反应、β-防御素基因拷贝数与体外循环术后急性肺损伤发生发展相关，为体外循环术后肺损伤的诊断与防治提供预警指标，并指导个体化防治。3）率先在国内开展了围术期严重低心排应用体外膜肺氧合（ECMO）支持治疗技术，创造了国内首例、亚洲最低体重（2.8KG）成功地将ECMO应用于新生儿心脏术后严重低心排的治疗记录，证明了ECMO治疗是一种有效地治疗心脏手术后急性心肺功能衰竭的有效方法。4）率先在国内开展了围术期呼吸、循环和并发症治疗优化策略研究，研究了婴儿先心病术后呼吸机相关性肺炎的致病菌分布和长期机械通气的独立危险因素；研究了围术期感染的遗传易感性和免疫相关性；探讨了脑利钠肽对重症监护失偿性心力衰竭患儿预后的预测价值，为提高围术期监护水平提供了有力的循证学依据，术后呼吸机相关性肺炎发生率从21.5%降至6.5%，平均ICU住院时间从4.3天降至3.8天，术后≤1岁死亡率从10.7%降至5.72%。研究成果在国内12家医院（复旦大学儿科医院等）进行推广，施行先心病体外循环心内直视术5658台，其中新生儿、婴儿2360例，占总手术例数的39.2%；≤1岁手术量较本研究前提高7倍多，≤1岁死亡率降至5.72%。本研究已发表学术论文73篇(中文49篇, 英文24篇)，SCI收录22篇，累计影响因子54.084，被他引264次，其中被SCI期刊他引142次，一级刊物38篇，被他人引用88次。获国家发明专利2项。主办国际国内会议3次，取得良好的经济效益和社会效益。

牙周炎症与系统性疾病相关性的研究
陈晖 郑沛 李晓军 朱建华 赵莉莉 张卫东 邓淑丽 赵孟辉 李菊花

    牙周炎发病率高达80%，是成年人牙齿脱落的首要原因。临床研究证实，作为细菌感染性疾病，牙周炎可能是冠心病、早产等系统性疾病的一个独立的危险因素，作用途径主要包括细菌的直接侵入、细菌毒性产物、炎症介质，并通过血液循环造成影响。但对于牙周炎与相关系统性疾病之间的作用确切机制仍需要系统深入的研究加以证实。研究内容及创新点：     一、PAF可引起血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放；但其在牙周病及其与冠心病的关系仍缺乏研究。本研究分别从牙周炎患者、冠心病患者龈沟液及血液中PAF水平和活性，悬浮芯片仪检测牙周炎及冠心病人血清和龈沟液IL-1β 、MCP-1、VEGF水平对其进行了深入研究，结果表明PAF等炎症因子在牙周炎和冠心病的相互关系中发挥了重要作用。二、口腔常住菌血链球菌是亚急性细菌性心内膜炎的主要致病菌，但其与冠心病的关系未见报道。本项目研究结果提示冠心病人口腔中血链球菌的数量和种类与冠心病间存在相关性。三、牙周炎症产生的促炎因子及毒素刺激羊膜可激活蜕膜产生T N F -α，前列腺素从而引发早产，但目前并没有足够的证据支持。本研究以ELISA法检测和比较先兆早产孕妇与正常孕妇组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平，发现各炎症因子水平与牙周病变程度及早产相关。本项目共发表SCI、IM等收录论文26篇，论文共被引用88次，他引82次，其中2篇SCI论文分别被国际牙科顶级杂志，排名第一、第二的JDR和J. Clin Period引用，论文多次在国际顶级会议国际牙科研究年会上演讲或墙报展示。从2004年至2010年每年举办二次“牙周炎症与系统性疾病的相关性”的国家级继续教育学习班，参加人员来自上海、北京、江苏、广东、山东、湖北、湖南、广西，贵州，江西等地区。成果分别被省内外20余家包括211大学附属口腔医院在内的三甲医院（中山大学光华口腔医院，上海交通大学附属第九人民医院，南京医科大学口腔医院，福建医科大学附属口腔医院，南京大学304永利集团官网入口附属口腔医院, 304永利集团官网入口附属第一医院, 304永利集团官网入口附属邵逸夫医院等）推广应用，对冠心病、早产的有效防治开辟了新途径，获得了显著社会效益和经济效益。

II B期骨肉瘤系统化治疗研究
杨迪生 叶招明 陶惠民 李伟栩 范顺武 杨正明 林秾 苗旭东 解先宽

    骨肉瘤是最常见好发于青少年的原发恶性骨肿瘤，其恶性程度极高，位于躯干骨的肿瘤迄今5年生存率接近于零。临床最常发生的长骨干骺部的肿瘤，即使截肢，生存率仍难突破20%。绝大多数患者最终死于肺转移。二十世纪七十年代以来，手术联合化疗、放疗等系统化治疗措施使生存率明显提高，治疗目的从单纯抢救生命进展到同时保留肢体功能。骨肉瘤的治疗是一项系统化工程，包含术前化疗、保肢手术、化疗效果评估、术后化疗。该项研究采用我院自创化疗方案，强调术前化疗剂量强度，多药联合，缩短术后化疗时间的系统化治疗。1.本项目完成骨肉瘤系统化治疗病例数及随访时间均处于国内外单中心报告的前列，随访病人中5年、10年随访生存率及保肢率达到71%和60.5%，已处于国内领先、国际先进的水平。2.本研究组还开发了使用氟-18 FDG PET法来评估新辅助化疗疗效，通过化疗前后进行FDG PET检查，计算每例患者FDG的最大标准摄取值(SUV)和肿瘤背景比值(TBR)，研究发现其与肿瘤坏死率呈正相关。为临床评估化疗效果提供更简单准确的方法。3.个体化选择保肢重建方法为保肢的患者提供多种选择。单纯肿瘤型假体费用高昂，我们结合国内外经验，根据患者的影像学改变（肿瘤范围、化疗效果、部位等），经济条件，年龄及治疗意愿等选择如瘤骨高温灭活回植，液氮冷冻灭活回植，异体骨重建，自体锁骨/带血管蒂腓骨重建，单纯肿瘤型假体重建和肿瘤型假体复合异体骨重建等。4.基础研究上的创新：本研究在基础研究上也做出较多创新性成果，我们首先发现咖啡因可诱导骨肉瘤细胞凋亡，咖啡因和顺铂联合使用，可使诱导细胞凋亡的作用明显增强。我们还最早发现另一种生物学方法使用腺病毒介导反义c-myc可以增强骨肉瘤细胞对顺铂化疗敏感性。另外，本研究组还发现细菌氧化还原蛋白azurin在体外可以对人骨肉瘤U2OS细胞诱导凋亡。该项目临床及基础研究部分均发表了大量的文章，其中英文文章被SCI收录十余篇，有多篇文章他引次数达到10次以上，另外还发表了中文一二级期刊近50篇。 通过举办全国性骨肿瘤诊治学习班及发表论文方法推广应用我院骨肉瘤系统化治疗经验，目前省内II B期骨肉瘤的规范化治疗已经应用于各大中心医院临床。本项目中可以减少患者术后化疗周期10次左右，平均化疗每一次5000元左右，我院方案可给每人节省约4-5万元的支出，骨肉瘤的人群发病率约为十万分之一，因此保守计算省内至少年就诊患者数量约400人，如果都采用这样方案可每年节省医疗支出上千万。

树突状细胞在白血病治疗中的作用及其机制研究
童向民 王金福 姚航平 沈丹 李建虎 余文娟 黄志良 张学武 钱韵

    白血病目前的治疗手段包括化疗和骨髓移植。无论是何种治疗，目前不能从根本上解决白血病的复发问题，白血病复发的根本原因是白血病残留灶的存在。所以国际上开始重视白血病的免疫治疗，期待于消灭白血病残留细胞。但如何提高白血病生物治疗的特异性，如何诱导激活白血病特异性免疫功能，是迫切需要解决的问题。目前，只有少数白血病特异性抗原是已知的，如CML。大部分白血病没有找到特异性抗原，而且白血病细胞具有高度异质性，若只针对单一抗原决定簇难以发挥最佳抗肿瘤作用。树突状细胞（Dendritic cell，DC）是目前功能最强的专职抗原递呈细胞，也是唯一一类可直接活化初始型T细胞的抗原递呈细胞，如何使得DC携带白血病抗原并且传递给T淋巴细胞发挥特异性抗肿瘤效应是目前研究的热点。将白血病细胞直接诱导分化成为DC，这类DC携带白血病抗原，而且不受MHC-Ⅰ类抗原限制。但是对这类DC的生物学功能认识是不清楚的。正是基于以上背景，我们开展了本项目的研究工作。在本项目研究中，我们通过了一系列分子生物学，免疫学以及基因工程等方法，阐明了白血病来源的DC生物学功能，以及双向调节这类DC，并将DC与热休克蛋白白血病抗原肽瘤苗结合，高效地杀伤白血病细胞，使其更好地消灭白血病白血病残留，防止复发。叙述如下：(1)体外能够将白血病细胞成功诱导分化成为DC，但是白血病来源的树突状细胞分化缓慢，抗原递呈功能低下。部分解决了白血病来源DC生物学功能不清的问题；（2）中成药冬虫夏草体外提取物增强白血病DC生物学功能，而骨髓来源的间充质干细胞抑制DC的发育、成熟和功能。解决了体外对树突状细胞双向调节的问题，正向调节可以提高抗白血病的免疫力，负向调节可以减轻白血病移植后的排异程度。（3）利用分子生物学技术构建高效的热休克-gp96 重组腺病毒载体，成功制备了HSP-gp96白血病抗原肽瘤苗。在此基础上，与DC结合，对多种常见的白血病细胞株，和白血病原代细胞有更强的免疫杀伤作用，从而建立更加深入完善的白血病免疫治疗的平台。本项目完成为研究白血病DC免疫调节机制以及制备理想的DC疫苗奠定了实验基础，使其用于消灭微小残留病。课题组成员共发表SCI收录论文17篇，累计影响因子41.77，他引25次，授权国家发明专利1项，参加国际国内会议5次。该项目成果目前已在7家医院得到应用，并连续三年在国家级继续教育班上讲授相关内容，参加学员300余人次，覆盖医疗单位30余个，实行省内外技术辐射，取得良好的社会效益。

去骨瓣减压术在颅脑创伤救治中的应用价值和技术改进研究
杨小锋 温良 李谷 龚江标 黄欣 张弩 林坚 曹飞 潘德生

    恶性颅高压是目前颅脑创伤治疗中的难点，致死、致残率极高。去骨瓣减压术是目前治疗恶性颅高压最常用的外科手段。但目前国际及国内在去骨瓣减压术应用上仍存在各种缺陷和不足：首先，目前去骨瓣减压术并无统一的手术标准，临床应用中不够规范；其次，去骨瓣减压术由于去除的骨瓣范围大，手术并发症多，临床上缺乏有效的并发症防治体系；第三，尽管去骨瓣减压术已经被广泛地应用于颅脑创伤的救治，但临床上仍缺乏该手术在颅脑创伤救治中应用的前瞻性临床研究结果，同时，在临床研究中，并没有区分应用方式，这也导致了研究结果的可信度降低，对于该手术的最终效果难以评价。本项目围绕以上问题，通过临床研究提出了许多创新性的观点和技术改进办法，主要技术内容有：（1）去骨瓣减压术的技术改进和并发症防治技术：①项目组通过临床研究证实了标准外伤大骨瓣在治疗重型颅脑创伤方面较之常规骨瓣能够提高患者预后水平。②项目组通过大样本的临床研究对颅脑创伤行去骨瓣减压术术后的并发症进行了系统的研究，并提出了针对去骨瓣减压术后并发症的防治体系。③项目组通过大样本的临床研究对硬膜下积液术后的发生率进行了报导，并对该疾病的分类、处理进行了系统的研究。④项目组通过临床比较研究，证实了在掌握适应证的情况下去骨瓣减压术后早期行颅骨修补术对患者预后的改善安全有效。⑤提出了通过可调压分流管调整分流压力解决临床上去骨瓣减压术后巨大颅骨缺损合并脑积水二期行颅骨修补手术时易形成死腔的难题。⑥项目组通过文献归纳、临床比对研究，总结了去骨瓣减压术在颅脑创伤领域的应用历史和技术改进，并发表总结性论文。（2）去骨瓣减压术在颅脑创伤救治中的应用价值研究：项目组首先在国际上对去骨瓣减压术预后研究中区分二线应用和一线应用，并指出了去骨瓣减压术的应用方式或手术时间并非患者预后水平的决定性因素。课题组通过该项目的研究，发表SCI收录论文9篇，中华医学系列杂志2篇，出版著作1部，并通过各种形式在全国范围内推广成果，在各单位累积应用2799例（外单位应用共计2184例）。经鉴定项目成果整体水平达到国际先进水平，部分成果为国际领先。应用后证实可使得去骨瓣减压术后并发症发生率整体降低10%以上，并改善相关合并症的治疗效果，其中早期颅骨修补可使得35%的患者的远期预后得到显著改善。在项目应用中还提高了去骨瓣减压术在颅脑创伤方面的应用规范性，使得该术式的使用效率大大提高、改善了手术患者的预后。

葛根素注射液不良反应的研究和应用
张幸国 马葵芬 饶跃峰 赵青威 王如伟 张相宜 柳琳 陈志根 李范珠

    立项背景:葛根素注射液临床用于缺血性心脑血管疾病、突发性耳聋等疾病的治疗，随着其临床的广泛应用，近年时有不良反应报道。其主要不良反应有发热、皮疹、血管神经性水肿、头胀、头痛等，其中严重不良反应有过敏性休克、急性溶血性贫血并发肾功能衰竭等。这些不良反应已引起国家食品药品监督管理局的高度重视，并为此多次下达其不良反应通报，建议临床谨慎使用，国内销量急剧下降，已对生产厂家带来了巨大的经济压力。目前，研究机构仅对葛根素注射液的不良反应进行观察及对其机制进行初步研究。鉴于此，对葛根素注射液引起不良反应的机制进行深入分析，明确引起严重不良反应的过敏原，开发新制剂，对葛根素注射液的安全性及临床应用意义重大。研究内容和结果: 1.通过HPLC-MS、中压色谱、重结晶法等分离纯化葛根素并鉴定了葛根素原料中除葛根素本体以外的另3种异黄酮类化合物，同时也获得了纯度为99.9%葛根素新单晶；2.建立了能反映Ⅱ型变态反应免疫毒理学的家兔模型,为其他中药注射剂的免疫毒性反应及评价提供了研究方法；3.将葛根素注射液分解为葛根素本体、黄酮类杂质成分及注射液溶媒，应用该免疫毒理学模型研究葛根素注射液中部分疑似致敏物质的致敏反应，获得了葛根素注射液产生不良反应的过敏原及机制的结论；  4.结合临床葛根素注射液引起的不良反应报告分析了其不良反应发生的类型、特点、变化趋势及致病机制,为减少或解决临床葛根素注射液的不良反应提供了对策。5.加强原料控制、改进辅料及处方、开发新剂型等3方面对葛根素注射液进行二次开发，研发了冻干粉针制剂。专利和论文情况（引用情况）：发表了相关文章10 篇，其中SCI论文5篇，共被引用41次，其中被他人引用39次；国际国内会议交流论文3篇；申请了国家专利 2 项，获授权1项。 应用推广及取得的经济社会效益:（1）制订了"葛根素注射液临床合理使用建议"并通过浙江省医院药事质控管理中心在全省医疗机构推广应用。通过该建议的推广应用，全省葛根素注射液的不良反应报告明显减少，2011年全省共上报的不良反应仅3例，严重不良反应的报告 0 例；（2）通过二次开发，研发了冻干粉针制剂，并在浙江康恩贝制药股份有限公司、山东瑞阳制药有限公司、浙江震元制药有限公司、南京正大天晴药业股份有限公司等4家制药公司进行成果推广应用，促使葛根素注射液在成果应用后的年销售量逐年增加，4家制药公司的年销售额增加4682.9万元，新增利税1913.8万元。

重要眼表疾病发病机理与防治研究
叶娟 王嫦君 苟中入 吴涵 陈健 王凯军 杨贤燕

    自1980年Nelson提出“眼表疾病”这一概念以来，眼表作为一个整体的概念逐渐被认识和重视。眼表由角膜上皮、结膜上皮和泪膜组成，是维持眼球表面健康的重要防护体系，机械创伤、化学烧伤、微生物感染等所导致的眼表损伤常伴视觉功能障碍，严重危害患者正常生活。近几年来，我国危重眼表疾病的致盲率仅次于白内障，以干眼为代表的功能性眼表疾病在人群中发病率不断增长，药物毒性眼表损伤也随慢性眼病发病率的增加而显著增高。因此，对重要眼表疾病发病机理及有效防治的研究与人类健康直接相关。本研究项目涉及眼科学、生物材料科学、毒理学，属于交叉学科研究领域，针对目前国内外研究的热点和难点，探讨并阐明重要眼表疾病发病机理，为有效防治提供科学理论基础。课题主要内容，特点，应用推广情况总结如下：1.化学烧伤眼表修复重建研究：骨髓基质干细胞（MSC）联合造血干细胞（HSC）全身移植及以羊膜为载体MSC和HSC联合培养局部移植。通过研究对外源性干细胞参与损伤修复的生物学效应，发现正常骨髓微环境对移植细胞成熟分化和局部趋化的重要作用，并首次证实了MSC和HSC在眼表损伤修复中的协同作用，丰富了干细胞移植参与眼表损伤修复机制的理论基础。2.眼表创伤治疗研究：以干细胞联合移植修复眼表损伤的理论研究成果为基础，创新性地提出MSC与HSC联合移植治疗眼表损伤的治疗方案，并以体内体外实验论证了该方案的可行性及有效性，有望为临床推广奠定基础。3.干眼症发病机理研究：证实干眼症激素相关发病机理，结合生物材料科学纳米技术，研究制备眼用纳米载药缓释微胶囊凝胶体系的可能性，并研发载药注入式泪道栓缓释系统，为干眼症安全、长效的治疗方案的制定奠定了理论和实验基础。4.眼用治疗药物眼表毒性研究：首次从蛋白和基因水平证实防腐剂作用于细胞核DNA即时性及迟发性损伤，并论证透明质酸、羟甲基纤维素等高分子聚合物对眼表上皮保护作用，为减少药物毒性眼表损害、提高眼科药物治疗安全性提供了客观理论依据。本项目的系列成果已发表SCI论文9篇，其中2篇发表于TOP期刊；论文被权威杂志多次引用，他引63次。已申请国家专利5 项，授权4项。本项目的研究成果是对重要眼表疾病相关发病机理的深入阐述和对该理论体系的进一步完善，并对眼部其他眼病发病机理的探索具有重要启发性意义。该理论研究成果为临床高发和难治性眼病的有效防治提供了理论基础，具有重要的学术价值和社会意义。

多发性骨髓瘤耐药逆转及新疗法的基础与临床研究
金洁 钱文斌 孟海涛 娄引军 杨敏 童茵 佟红艳 韦菊英 潘含章

    1、立项背景 多发性骨髓瘤是一种常见的、多发于老年人的血液恶性肿瘤。随着我国人口趋于老龄化，骨髓瘤发病明显增多，严重影响人们的健康和生命。目前，多发性骨髓瘤仍不能治愈。常规化疗病人平均生存为3年；高剂量化疗联合自体干细胞移植平均生存仅为4-5年。异基因干细胞移植可能是治愈骨髓瘤的一种方法，但老年患者移植相关死亡率极高，限制了其应用。近年来，蛋白酶体抑制剂（万珂）、免疫调节剂等新药使得病人生存延长到7-8年。但这些新药也有其局限性，如费用昂贵、副作用和耐药问题。此外，万珂虽然昂贵但对复发、难治骨髓瘤疗效也不佳；例如，万珂联合地塞米松治疗难治、复发骨髓瘤患者，缓解时间只有11.8个月。因此，研究多发性骨髓瘤的新疗法、克服耐药，减轻万珂等治疗骨髓瘤患者的副作用等，对提高疗效、改善病人存活时间和生活质量具有十分重要的意义。2、主要研究内容与创新点（1）通过临床研究发现万珂治疗骨髓瘤患者导致带状疱疹的副作用，在国际上首次报道万珂引起的免疫抑制是病毒感染发生带状疱疹的主要原因，创新性地应用预防性抗病毒治疗显著减少了带状疱疹的发生，使得带状疱疹发生率从57％降到5％以下。研究成果在省内外27家医院（其中20家三级甲等医院）推广应用。（2）研究了中国特色药物--雷公藤内酯醇、高三尖杉酯碱等治疗多发性骨髓瘤的作用及其机制。在此基础上，在国际上首先应用高三尖杉酯碱联合化疗组成新的方案治疗难治、复发的骨髓瘤患者取得良好的疗效。为多发性骨髓瘤患者提供了一种疗效好、医疗费用低的治疗新方法，其费用只有进口药的几十分之一。（3）通过体内外实验在国内外首次报道了雷公藤内酯醇等能上调骨髓瘤细胞表明糖皮质激素受体、抑制与耐药有关的信号通路，单独或联合其他治疗骨髓瘤药物能显著杀死MM细胞，为将来在临床上设计治疗多发性骨髓瘤患者新方案奠定了良好的基础。3、应用推广及经济社会效益 应用抗病毒预防万珂发生严重副作用（带状疱疹）的成果为国际著名专业杂志【临床肿瘤学杂志】所引用，临床应用后将带状疱疹发生率从57％降低到5％以下，该方法在上海瑞金医院、北医大人民医院、苏州大学附属第一医院等27家医院（含20家三级甲等医院）推广应用，受益病人2000余例，取得了良好的社会效益和经济效益。 研究成果在8次国家级继续教育学习班授课，培训医技人员500余人次，提高了基层医院血液病医师对多发性骨髓瘤的诊治能力。已发表论文20篇。其中11篇为SCI收录，他引共51次。

创伤整体评估法在急救中的应用研究
金静芬 沈国丽 孙淑英 胡彩珍 邵林玲 张茂 王进

    项目立项背景：近年来，随着高速公路和建筑业的迅猛发展，创伤在急诊中占有的比例越来越高，并且严重程度和伤情的复杂性也不断增加。目前国内绝大部分医院无论在急诊预检分诊时还是在严重创伤的救治过程中还没有规范、科学的创伤评估方法，急诊护士往往凭借临床经验做粗略估计，容易造成判断失误，病情延误，引起创伤病人不必要的死亡和医疗纠纷；国外虽有医院应用创伤评分，有CRAMS、TS、ISS、APACHE等，CRAMS、TS但受生理指标（血压、脉搏、呼吸等）影响较大，易造成类选不足或过量，类选不足会造成急诊创伤病人漏检，类选过量造成急诊资源的浪费和急诊服务质量降低等。因此，如何应用科学的评估手段或方法，以便迅速作出正确的判断和处理，是救治急诊创伤病人是否成功的关键 主要研究内容及创新点：为了探讨急救时快速有效的急诊创伤评估方法，本课题提出了CRAMS、RTS二种不同创伤评分和以解剖部位为主的创伤评估程序相结合的全新的评估方法，即创伤整体评估法。分别应用于急诊预检的检伤分类和急诊多发伤的评估救治这二个方面。同时充分利用计算机技术，将创伤整体评估法编程，以更便捷、科学、规范的方法应用于临床 研究结果：经过两年多的临床实践，证明了创伤整体评估法在急诊预检的检伤分类和急诊多发伤的救治中的独特作用。①创伤抢救成功率上升5.1%，致残率下降7.3%，漏检率下降12.3%，误判率下降6.8%；②应用创伤分诊管理软件大大提高了护士的工作效率和正确率，③急诊创伤预检分诊正确率从92.1%提高到97.80%。发表相关论文5篇，分别为SCI（1篇）、中华一级（3篇）、二级（1篇）杂志，其中有引用证明的3篇文章他引10余次；另外，还拥有国家专利局颁发的软件著作权1项 应用推广情况：该项目已在省内外应用广泛，其中出具应用证明的有16家；三级医院应用12家，项目推广应用的形式有专利、举办专业培训、推广应用学习班、学术交流等 社会经济效益：1．建立规范先进的评估系统进行科学分诊，甄别病人的危重等级，提高急诊预检分诊的正确率、提高分诊效率及正确度的同时合理利用急诊资源2．建立一种新型创伤评估系统，正确判断严重创伤及多发伤的严重程度及预后,提高严重创伤和多发伤救治率，降低致残率，减轻社会和家庭负担，提高急诊服务品牌3．科学的评估方法可避免造成判断失误，病情延误，以减少创伤病人不必要的死亡和医疗纠纷4．2009年至2011年，急诊就诊人次平均年增长8.9%，急诊抢救人次平均年增长29%。

反社会型人格障碍的脑部信息加工
王伟 柴浩 陈婉珍 郑磊磊

    一、项目立项背景 先前研究主要针对反社会型人格障碍的诊断学标准和病因学，但其脑部信息加工尚未明确。尚有的脑部研究多用主动“oddball”范式进行，并以时长或强度不同的声音刺激诱发失匹配负波，同时存在诊断不清、人格特质因素控制不严的问题，其结果也存在不一致性，这对探讨反社会型人格障碍的脑部信息加工造成极大阻碍。单音刺激诱发的被动P3电位与主动P3有类似潜伏期及波幅，但其操作较简易，同时与被动注意相关，比较适合于研究病人；而频率不同的声音刺激能诱发更好更可靠的失匹配负波。近五年来，本研究团队利用脑电、肌电并人格特质测评创新性地对反社会型人格障碍、青少年注意力缺陷多动症合并品行障碍以及与其外部行为相关的精神分裂症、表演型人格障碍及边缘型人格障碍的脑部信息加工进行了系列研究，并积累了一定的成果。二、主要研究内容和结果     利用肌电图，我们分别在高攻击性和低攻击性的参与者中观察了颞肌外感受抑制 (ES2) 反射，发现高攻击特质的人群ES2缩短了，提示其脑干抑制功能明显减退。紧接着，我们将人格特质测评与ERPs技术相结合后，发现注意力缺陷多动症合并品行障碍青少年的P2, N2, P3潜伏期明显延长，P3幅度明显降低，而其相较正常青少年有着更高的自认困难、情感欠稳、猜疑和自残。利用同样的方法，我们发现在分裂型和反社会型人格障碍患者中MMN的幅度均增高，分裂样和偏执型人格障碍组的被动P3明显降低，同时分裂样人格障碍组有缩短的N1潜伏期和增高的N2幅度。以上结果表明反社会型人格障碍患者存在较大的情绪控制问题，对无关刺激的抑制明显偏低，有较高皮层唤醒水平及较低的被动注意力水平。另一方面，我们还首次发现了表演型人格障碍中显著的听觉诱发电位强度依赖性，表明其脑部5-HT能神经元的功能支配较弱。我们还使用听觉MMN和人格测评技术发现边缘型人格障碍对与其共病的难治性抑郁症的“难治性”没有影响。三、技术的先进性及推广情况。所有成果均发表在SCI/SSCI杂志上，共计SCI杂志他引15 次，SSCI杂志他引13次。关于其情绪控制存在问题的成果现已被两本美国参考书引用，而听觉诱发电位强度依赖性的发现被一本美国教科书引用。

糖尿病并发症及其相关机制研究
张晓明 周建维 顾传龙 洪正华 沈水珍 姜华东 吕寒冰

    糖尿病已成为一种常见病，其发病率呈逐年上升趋势。作为一种病程伴随终身的慢性疾病，其对人类的危害主要在于并发症，如糖尿病性阳痿、糖尿病肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病视网膜病和糖尿病痴呆等，严重影响人民健康和生活质量，并给患者带来沉重的经济负担和劳动力损失。因此如何控制血糖并防治各类并发症一直是各国研究的热点和难题，但迄今为止其发生发展的相关机制尚未完全阐明。本课题组以高血糖对各组织细胞的损伤为研究重点，采用糖尿病动物模型、细胞培养和相关分子生物学等技术研究高血糖状态下各组织器官的功能、形态和结构的改变，系统地研究了MKP-1与TSP-1等信号通路相关基因的转录、表达和调控与上述组织器官损伤之间的关系。经大量实验，取得了以下重要发现：①首次发现了糖尿病大鼠各组织脏器功能下降与其下述病理改变密切相关：如阴茎白膜厚度的增加，阴茎胶原纤维破坏，内皮和平滑肌细胞退化；肾小球萎缩，囊腔增大，足突排列紊乱，微绒毛排列紊乱或部分脱落；心肌细胞间质纤维化和心肌肥厚，肌原纤维片状坏死、溶解，肌小节失去正常结构；海马区神经元内部线粒体嵴消失，神经元之间突触结构蜕变，突触致密物质减少等病理改变。初步明确了糖尿病各类并发症发生的形态学改变基础。②国际上首次揭示了糖尿病多器官损伤的一种新机制――高血糖状态下各组织细胞存在MKP-1和TSP-1相关信号通路的改变。初步阐明了糖尿病各类并发症发生的相关分子机制。科学价值：在糖尿病并发症的发生发展机制上，国内外研究主要集中于糖基化终末产物形成、蛋白激酶C信号通路激活、氧化应激等，而我们首次发现高血糖状态下各组织细胞MKP-1与TSP-1等信号通路改变，导致上述细胞纤维和胶原增生、各组织器官间质纤维化、细胞凋亡、突触可塑性改变等，从而引发了上述组织器官的病变。为今后靶向药物研制提供了理论依据和实验基础，并通过早期针对性治疗，提高糖尿病患者的预期寿命、减少医疗费用，获得良好的社会经济效益。项目组成员也因此多次受邀在国内外学术会议上做上述学术报告，并获得同行专家一致认可。研究结果发表在Exp Neurol、Int J Cardiol，Exp Clin Endocrinol Diabetes和Journal of Anatomy等国际重要期刊上，累计SCI影响因子20，其中4篇主要论文累计SCI引用50余次。主要成果被神经科学领域权威美国约翰霍普金斯大学Mattson教授和心血管领域权威Murphy-Ullrich教授等广泛引用。

帕金森病及相关运动障碍疾病的发病机制和治疗的基础与临床研究
张宝荣 赵国华 罗巍 殷鑫浈 刘志蓉 毛善英 欧阳志远

    运动障碍疾病是由锥体外系结构及功能障碍所致，主要表现为随意运动调节功能障碍，包括帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调、Wilson 病、原发性震颤、抽动秽语综合征等。运动障碍疾病是神经科一大类重要疾病，严重影响患者的功能和生活质量。多数运动障碍疾病是由神经退行性病变所致，目前尚无有效的治疗手段阻断其发展。因此，揭示其复杂的发病机制、探寻早期诊断方法和有效治疗的新策略将成为运动障碍疾病研究的焦点和热点。我们经过多年的研究工作，主要贡献是：（1）建立了全国最大之一、省内最大的运动障碍疾病临床数据库：共完成1053余例帕金森病（PD）患者、78例亨廷顿舞蹈病（HD）患者、89例遗传性痉挛性截瘫（SPG）患者和265例遗传性共济失调（IA）患者的临床资料和DNA数据库的建立；（2）在浙江省内首先开展PD的基因突变分析研究工作（包括Parkin、PINK1、LRRK2、DJ-1和PARK16位点），建立了完善的PD基因诊断方法，同时将PET技术用于PD病人的早期诊断，大大提高了PD早期诊断水平；与国外单位合作，初步建立了帕金森病患者诱导多能干（iPS）细胞，为进一步探究PD分子机制及治疗奠定基础；（3）在国内首次系统地研究了中国HD患者的CCG多态性，发现其多态性与日本人及西方人群有明显不同（p<0.05），部分解释了HD在东西方人群中发病率的差异及原因；从亨廷顿蛋白的出核功能研究，到突变亨廷顿蛋白对基因转录的影响，系统地研究了HD的分子发病机制，发现突变Htt出核功能受损，异常积聚于核内，干扰细胞基因转录可能是HD的关键分子发病机制。这为我们进一步探究HD的治疗靶点提供新思路；（4）国内首先开展了SPG的分子发病机制研究，对spastin蛋白功能进行了研究，发现突变型spastin蛋白不改变蛋白亚细胞定位， spastin蛋白调控微管功能并不是通过线粒体能量障碍来控制的；（5）在浙江省内首先开展IA家系的基因突变分析工作，发现了15个确诊的SCA3家系，1个SCA7家系。课题组成员共发表相关论文35篇，其中SCI论文24篇，中华系列论文11篇，参加国际性学术会议7次，全国性学术大会交流24次，他引次数共达349次。本技术在国内多家大学等医疗单位（如上海交通大学附属瑞金医院、河南省人民医院、天津医科大学总医院和浙江省宁波市第一医院）进行推广，为运动障碍疾病提供了准确有效的诊断和基因分型方法；这对疾病的早期诊断，早期治疗，节约医疗资源，提高患者生活质量，带来了极大的经济效益和社会效应。

苦参碱抗大肠肿瘤作用的机制及评价
黄建 邱福铭 金胜航 吴先国 隋梅花 罗聪 姜铁军

    苦参碱(Matrine, Mat)是中药苦参主要活性成分,具有抗肝损伤、抗心血管疾病、抗肿瘤等作用。临床上用于胃肠道肿瘤治疗,取得一定疗效,表现为增效减毒功效。但其抗肿瘤机制尚不明确。开展Mat抗胃肠肿瘤作用机制研究及评价,有助于开发中药在肿瘤治疗中的新优势和途径。 主要研究内容及结果:通过观察Mat对胃肠癌细胞杀伤效应,经高通量基因芯片筛选与细胞增殖、凋亡等相关调控基因的改变,阐明Mat诱导细胞凋亡的可能分子模式及抑制增殖具体机制；为降低Mat潜在毒副作用,对Mat进行载体修饰,评价修饰RGD的循环长链脂质体包裹的Mat抗肿瘤效应。结果显示: 1).Mat抑制肠癌细胞增殖、诱导凋亡及其基因表达谱分析:0.5mg/ml的 Mat对人结肠癌HT29细胞有很强增殖抑制作用，但凋亡诱导作用不明显;而1.0mg/ml的Mat诱导凋亡作用显著增强;Genechip发现Mat下调细胞周期基因、凋亡抑制基因及MAPK信号通路表达,上调凋亡诱导基因表达,对化疗药物三个重要靶基因TOP2A、RRM1和GGH有很强抑制作用；2).Mat抑制增殖的分子机制:Mat调节翻译起始因子eIF4E和4E-BP1磷酸化、减弱Erk1/2活性抑制MKN45细胞翻译起始、抑制PP2A活性进而增强4E-BP1去磷酸化等；3). Mat诱导凋亡的分子机制:Mat经G0/G1期阻滞致细胞凋亡;其中Bcl-2亚家族成员中仅Bcl-2、Bcl-xL在高剂量时降低,促凋亡Bak亚家族低剂量时增高、高剂量时降低;BH3-only亚家族四个分子中仅Bim、Puma低剂量时增高、高剂量时降低,但并不涉及Bcl-2/ Bad/Bax通路;而上游调控分子p53与促凋亡分子的表达一致。故Mat能增加Bcl-2家族促凋亡分子Bak、Bok等及上游分子p53表达;且NF-κB亚单位存在核浆转位调节NF-κB活性；4).提出Mat诱导肿瘤细胞凋亡的分子模式图:即在Mat作用下,触发了NF-κB浆核转位并活化,上调p53蛋白表达,诱发促凋亡分子Bak、Bok等活化,促使caspase-3、-7激活,诱导细胞凋亡；5).Mat结构改造及载体靶向输送:对Mat开环、或乙酰化修饰,发现改造后Mat对细胞作用差异较小,不能有效降低Mat的IC50值。但经RGD修饰循环长链脂质体包裹的Mat具有较强抗肿瘤效应。本项目较早应用高通量技术分析药物作用后基因表达谱,提出以载体输送技术改善Mat作用方式达到增效减毒、靶向治疗目的,可为多学科交叉改造传统化疗药物及中药单体提供良好借鉴；对Mat作用肿瘤细胞及其机制的阐明有望为胃肠肿瘤化疗增敏及靶向治疗提供分子靶标,为筛选开发具有高效低毒作用的分子靶向药物提供理论及实践依据；已发表论文9篇，其中SCI收录4篇，被他引19次。

 消化病内镜诊疗及细菌生物膜清除新技术临床应用研究
季峰 陈小丽 周辛欣 陈毅鹏 李霖 章宏 徐萍

    消化病学是一门实践及操作的科学，消化内镜下的诊治已成为当前消化系统疾病诊疗的热点，内镜下诊断直观、操作性高、敏感性及诊断率高，内镜下治疗具有选择性高、创伤性小、并发症少等优势。消化病学的发展已经和内镜技术的发展息息相关，更多疾病的诊治需依赖内镜技术的发展，但国内各项应用尚属于起步探索阶段，基本是照着别人的印迹模仿，前瞻性研究设计少之又少，自主创新有待提高。对于消化道内窥镜的诊治新技术国内尚无学者进行完整系列研究来总结评价并加以临床推广应用。因此，我们从上世纪九十年代已开始探索各种内镜诊治新技术的临床疗效，以期通过临床实践来研究各技术的诊治价值，并在实践中大胆创新，不断完善各项方法和技术，争取形成自己的诊治理论，做到实践和理论相互相长。本系列研究通过3个方面来展开。1、消化内镜诊断新技术：应用超声内镜（EUS）、超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）、经鼻胃镜及分子生物学和免疫组化等方法对各种消化道疾病诊断、粘膜下病变定位定性、恶性肿瘤的分期及胃肠道间质瘤（GIST）的临床病理特征进行分析，肯定了EUS对GIST的定性定位诊断价值。2、消化内镜治疗新技术：证实内镜下金属钛夹治疗各种消化道疾病出血的疗效；建立胃镜活检孔道快速放置营养管途径改善重病患者营养状况；应用尼龙绳勒扎、内镜下粘膜切除术（EMR）及内镜下粘膜下剥离术（ESD）成功治疗粘膜下病变及早期恶性肿瘤；内镜下放置定制可回收带膜食道堵瘘支架成功进行食管良恶性瘘的个性化治疗；随机对照研究证实经鼻型肠梗阻导管在粘连性小肠梗阻上的疗效；胃镜下置放5-FU缓释粒子联合放疗对老年食管癌进行治疗尝试获得延长生存的结果；确定了食管静脉曲张套扎术后早期再出血的危险因素；随机对照研究根除幽门螺旋杆菌（Hp）与胃增生性息肉的相关性，发现根除Hp能使大部分胃增生性息肉消退。3、消化内镜消毒新技术：根据生物膜新概念，对内镜有效清除细菌及病毒进行了有基础及临床相关研究，获得了机器最佳消毒时间及消毒方式。 该项目通过举办专业技术培训班，推广技术培训班，论文发表，学术交流及相关途径已在国内20余家医疗单位进行临床推广应用。带动相关医院开展消化内镜的新技术的诊疗，推动EUS、EMR、ESD、内镜下置放营养管及肠梗阻导管、内镜下食道良恶性病变的诊治等消化内镜诊疗新技术的发展应用，拯救了许多患者的生命，改善了他们的生存质量，总体上提高了浙江省各地区消化内镜诊治水平，使医疗资源平衡利用。

面向癌症诊治的系统生物学信息辨析方法研究
沈朋 范骁辉 王书芳 王毅 程翼宇 邵丽 黄剑平

    基于系统生物学的癌症诊治新方法研究是国际医学界前沿科研方向，其生物信息的辨析和整合诠释是当今所面临的关键科技问题。本项目在国家自然科学基金及浙江省科技计划项目的资助下，针对癌症早期诊断、多药耐药及个体化治疗等难题，聚焦于化学生物信息检测及整合分析，研究基因组学、代谢组学和蛋白质组学等系统生物学信息辨析方法，取得的主要创新成果有：1．创建了癌症相关差异基因选择算法、不同微阵列芯片平台数据的整合建模方法、决策森林改进算法等基因表达谱芯片信息处理方法，为使用基因表达谱诊断癌症、估测化疗预后及预测个体化治疗效果提供了核心技术方法。2．创立肿瘤患者检样中核苷类、氨基酸、有机酸及邻二羟基类代谢物组毛细管电泳－质谱联用等分析检验方法，结合代谢组学信息辨析算法，用于诊断肿瘤及预测乳腺癌患者化疗效果。3．创新构建了肿瘤蛋白质组与代谢物组协同分析、多源代谢物组信息整合分析等关键技术工具；首创单独最优特征组合与BP神经网络整合建模等肿瘤代谢物组模式特征辨析方法，用于诊断乳腺癌等。4．创新提出一种基于形状特征的双向电泳图像中蛋白质点自动识别方法，明显降低了蛋白质点的误识率，为肿瘤蛋白质组研究提供了技术支撑。5．首创以碳纤维微电极检测单层人乳腺癌敏感细胞MCF-7内药物浓度和多药耐药细胞MCF-7/ADR对阿霉素外排过程，创建了MCF-7细胞阿霉素转运和扩散数学模型。此外，成功筛选出逆转肿瘤MDR的中药活性物质。本项目发表论文24篇，被国际著名学术期刊《Nature Protocols》、《Clinical Cancer Research》等SCI他引和CNKI引用次数达百余次（其中前十篇代表性论文被他引87次）；获发明专利1项。

胃肠癌发病相关性病因-“饮不洁水和幽门螺杆菌感染”的研究
朱永良 毛建山 钟献 郑树 张苏展 周伦

    一、立项背景 胃肠癌是常见的恶性肿瘤，环境生物因素在胃肠癌发生中起重要作用。中美华人病例对照研究表明食用高动物蛋白、高脂肪、低蔬菜及少体力活动等是美籍华人大肠癌高发的原因。随着饮食及生活方式的改善，美国大肠癌发病率已呈下降趋势，而我国则以3.7％递增。我国大肠癌发生除与吃红烧鱼外的高危因素有待明确。另外，我国是一个幽门螺杆菌(Hp)感染率较高的国家，感染Hp与胃癌关系密切。因而，明确我国胃肠癌关键环境生物因素病因及其分子作用机制对进一步的有效干预阻断有重要意义。本研究发现微囊藻毒素污染和幽门螺杆菌感染是两个重要的且为我国所特有的与胃肠肿瘤发病相关的环境生物因素。二、研究内容 近年来水污染的问题已引起人们广泛的重视，为了解这些水源与大肠癌发病的关系，本研究第一部分是基于我们先前对大肠癌防治海宁市现场进行进行了流行病学研究。第二部分是在实验室水平研究微囊藻毒素诱发大肠癌和Hp主要致病因子CagA在胃肿瘤发病中可能的分子机制。三、结果 1.长期饮用含微囊藻毒素污染的不洁水与大肠癌发病正相关。通过对大肠癌高发区海宁现场的多项大样本流行病学研究表明饮用不洁水中的微囊藻毒素水平与该地区大肠癌发病呈正相关。提示微囊藻毒素是该地区大肠癌发病的一个重要的环境生物因素，饮不洁水为我国大肠癌发病生物因素新线索。2.微囊藻毒素通过持续激活Akt，p38，JNK通路致永生化细胞转化。我们以条件永生化人胚大肠干(Crypt)细胞为实验靶点，发现微囊藻毒素在体外可转化细胞并呈非锚着生长，其增殖活性明显增强，Akt，p38，JNK通路被持续激活；抑制Akt，p38和JNK活性显著降低转化细胞的增殖。提示Akt，p38，JNK通路的持续激活可能是微囊藻毒素作为一个重要外因致大肠癌变的机制。3.幽门螺杆菌CagA蛋白通过激活Erk1/2通路致细胞转化和抑制细胞凋亡。我们发现CagA蛋白通过以非Ras依存性的方式持续激活Erk1/2通路而具有致胃上皮细胞转化作用；而永生化B淋巴细转染cagA后通过Erk1/2致Bad磷酸化而抑制Bcl-2/Bax/Bad凋亡通路。四、应用推广及取得的经济效益等 本研究为当地政府进行居民饮用水改造工程提供了理论依据，为胃肠癌的有效干预阻断打下了扎实基础。本研究共发表论文SCI 8篇，国内核心期刊4篇。SCI总当年影响因子24.263。其中当年影响因子>5.0的论文3篇，SCI它引119次。

微反应器条件下新型吡唑类广谱杀虫剂的研制
钟平 李斌 余小春 刘占祥 张小红 汤日元 林秋莲

    立项背景：吡唑类广谱杀虫剂, 是一类高效低毒的合成杀虫剂，对蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等主要害虫有很高的杀虫活性，对环戊二烯类、菊酯类、氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗药性的害虫都具有极高的敏感性。由于可以有效地杀死幼虫，还可用来治疗牛或羊的蝇蛆病, 对哺乳动物较低毒性，对农作物和种子没有毒害，是一种很有发展前途的杀虫剂。本课题以锐劲特为代表，研究吡唑类广谱杀虫剂的合成方法,并进行胺基磺酰化的锐劲特改性研究。主要内容：1、吡唑类广谱杀虫剂----锐劲持的合成方法研究 2、新型吡唑类广谱杀虫剂的研制 2.1、基于胺基磺酰化的锐劲特改性研究 2.2、改性锐劲特的药效研究  与国内外同类技术的比较：1、对于合成吡唑类广谱杀虫剂，尚无在微反应器中合成的报导。据教育部查新工作站的查新结果“未见有在微反应器中合成锐劲特的报道”。 2、基于胺基磺酰化的锐劲特改性研究在国内尚未见报道。应用推广： 项目各项指标均达到合同的要求，只是由于国际市场的变化，乐斯化学有限公司仅对锐劲特的两个主要原料（2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺和2，3-二氰基丙酸酯）进行了合成研究，未组织试生产锐劲特。